Stratégies de test d'intégrité de fermeture de conteneur pour les thérapies géniques

Par BioPhorum

Le développement de produits médicamenteux de thérapie génique (PD) basés sur des vecteurs viraux continue de gagner en importance alors que ces thérapies démontrent des résultats cliniques prometteurs et obtiennent l'approbation réglementaire pour le traitement de maladies génétiques, de différents types de cancers et d'autres indications. La progression de la découverte et du développement des thérapies géniques conduit désormais à une capacité de fabrication accrue pour soutenir un nombre croissant d'essais cliniques.

Cependant, la petite taille des lots et les coûts élevés associés à la fabrication de DP de thérapie génique limitent l'approvisionnement et l'accès des patients aux traitements. De plus, une grande partie des directives réglementaires actuelles ont été établies sur la base de petites molécules et de protéines thérapeutiques, ce qui entraîne une forte demande de matériel pour divers tests de libération de lots et études de stabilité.

L'intégrité de la fermeture du récipient, en tant qu'attribut de qualité critique important, est une mesure de la capacité d'un système de fermeture du récipient à empêcher la contamination (par exemple, la pénétration microbiologique), à ​​maintenir la stérilité et à maintenir la stabilité du DP. Les tests d'intégrité de la fermeture des conteneurs (CCIT) ont été reconnus comme ayant un impact significatif sur le rendement des lots.

Cet article fournit des perspectives sur les stratégies CCIT pour minimiser l'impact sur le rendement des lots en examinant les résultats d'enquêtes récentes de l'industrie ainsi que les meilleures pratiques. Il se concentre sur le CCIT de la thérapie génique par vecteur viral DP. Les thérapies cellulaires sont hors de portée. La stratégie CCIT proposée s'applique à tous les PD de médicaments de thérapie innovante qui sont fabriqués en petits lots, généralement <500 flacons.

Deux enquêtes ont été menées en janvier 2021 et juin 2022 pour établir les pratiques actuelles, identifier les défis CCIT pour les produits de thérapie génique et trouver de futures approches potentielles pour minimiser l'impact du CCIT sur le rendement. Un groupe de 37 experts en la matière de 27 entreprises membres a répondu aux questions de ces enquêtes. Environ un quart des répondants ont déclaré se concentrer sur les phases de développement ou précliniques, environ la moitié sur la phase clinique précoce et un quart sur les programmes de phase tardive et commerciaux (voir Figure 1).

Figure 1:Sur quelle phase de développement votre produit/activité (ou le produit de votre client s'il s'agit d'une organisation contractuelle) se concentre-t-il actuellement ?

En vertu des exigences réglementaires, le CCIT est généralement effectué à la place des tests de stérilité pour soutenir la durée de conservation des DP plutôt que des tests de libération pour chaque lot. Certaines entreprises peuvent traiter le CCIT dans le cadre d'un contrôle en cours de fabrication ou d'un test de caractérisation pour garantir la réussite du processus de fabrication. Plus des deux tiers des répondants au sondage ont indiqué que la mise en liberté, la stabilité ou les deux étaient au centre de leur stratégie CCIT (voir la figure 2). La moitié des répondants ont l'intention de mettre en œuvre le CCIT dans la phase clinique précoce, un tiers dans la phase tardive et le reste dans les phases de développement et préclinique.

Figure 2:A quoi sert votre CCIT ?

Il est recommandé qu'une quantité suffisante de conteneurs soit échantillonnée à la libération et à chaque point de temps de stabilité pour produire des résultats statistiquement significatifs. Pour certains types de contenants de produits, par exemple les ampoules en verre, 100 % du lot doit être soumis au CCIT conformément à la directive EU GMP Annexe 1. L'inspection visuelle seule n'est pas considérée comme une méthode de test d'intégrité acceptable. De plus, les tests de stabilité CCIT annuels augmentent la demande de matériel au-delà de celle déjà nécessaire pour la conception de l'étude de stabilité, ce qui a un impact supplémentaire sur le rendement final du produit disponible pour une utilisation dans les essais cliniques. Cela représente un défi considérable pour les médicaments de thérapie génique, où la taille des lots est généralement très faible (la taille finale des lots de DP pour les produits de thérapie génique est généralement inférieure à 500 flacons), et le coût de fabrication unitaire actuel de la thérapie génique DP est considérablement plus élevé que celui des protéines thérapeutiques.

En janvier 2020, la FDA américaine a publié des informations sur la chimie, la fabrication et le contrôle (CMC) pour les applications de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) de thérapie génique humaine. Il a été reconnu dans les directives qu'il peut être difficile, voire impossible, de dédier un conteneur final ou plusieurs flacons au CCIT. L'industrie a été encouragée à envisager des solutions de rechange aux essais sur les contenants finaux.

La stratégie du CCIT est un domaine qui pourrait être optimisé pour réduire les frais généraux d'échantillonnage et de test des lots de thérapie génique à vecteur viral. Dans l'enquête initiale, neuf répondants ont indiqué qu'ils effectuaient le CCIT sur DP, quatre qu'ils utilisaient un placebo et cinq ont répondu "autre", où cela comprenait des flacons vides (à la fois DP et placebo) ou que le CCIT n'avait pas encore été mis en œuvre.

Les répondants ont indiqué qu'une grande variété de méthodes CCIT sont utilisées et la plupart ont indiqué qu'ils avaient l'intention d'effectuer des CCIT sur la stabilité à des moments annuels. La stérilité serait effectuée aux points de temps initial et dernier. La plupart des répondants ont identifié que la contrainte de la petite taille des lots est un défi important pour la mise en œuvre du CCIT conformément aux directives réglementaires actuelles.

La pénétration de colorants et la pénétration microbienne, en tant que méthodes CCIT traditionnelles, sont des méthodes probabilistes qui nécessitent une grande quantité de conteneurs pour la validation de la méthode et les tests d'échantillons. En 2016, l'USP <1207> a été mise en œuvre pour encourager l'industrie à adopter des méthodes déterministes, car elles produisent des résultats reproductibles et prévisibles. Les trois quarts des répondants à l'enquête ont indiqué qu'ils utilisent déjà ou mettront en œuvre une méthode déterministe pour le CCIT (voir la figure 3).

Figure 3:Envisagez-vous de tester le CCIT avec des méthodes déterministes ?

Le tableau 1 est un extrait des avantages et des limites de haut niveau de chaque méthode sur la base des résultats de l'enquête et des références bibliographiques.

Tableau 1:Comparaison des avantages et limites des différentes méthodes CCIT (extrait)

En tant que processus intégral et holistique, le CCIT est évalué tout au long de la gestion du cycle de vie, y compris le développement de l'emballage primaire, la validation de la méthode CCIT et la qualification de la ligne de remplissage. De nombreux produits de thérapie génique sont fournis congelés. Le maintien de l'intégrité du récipient est difficile à des températures glaciales, car la basse température peut potentiellement avoir un impact sur les mécanismes d'étanchéité lorsque le flacon et le bouchon en caoutchouc ont des coefficients de dilatation thermique différents. Il peut y avoir des différences de CCIT lorsqu'il est congelé pour les bouchons en caoutchouc et les flacons en verre par rapport aux flacons de polymère d'oléfine cyclique.

La recherche montre que les fuites qui se développent pendant le stockage à température froide profonde peuvent être refermées lorsque les flacons sont ramenés à température ambiante, provoquant des résultats CCIT erronés. Par conséquent, il est important d'évaluer l'adéquation de la combinaison flacon/bouchon pour s'assurer que le degré de retrait sur le bouchon en caoutchouc et le flacon à basse température ne manque pas de maintenir l'intégrité de la fermeture du récipient. L'exécution de CCIT sur des flacons congelés peut répondre directement à cette préoccupation.

En général, ICH Q2 : Validation des procédures analytiques est suivi pour valider le CCIT avec des paramètres clés, y compris l'exactitude, la précision et la limite de détection. La formulation et les contenants des médicaments ne sont pas finalisés au début du développement. Un changement de contenant en cours de développement nécessiterait le développement et la validation d'une méthode CCIT spécifique au nouveau système de fermeture de contenant.

En règle générale, un contrôle positif est généré avec un défaut percé au laser (≥ 1 μm) ou percé au microfil (≥ 0,2 μm) de taille connue pour évaluer et vérifier la limite de détection à un intervalle de confiance de 95 %. Dans certains cas, des flacons contenant une quantité connue du gaz de détection sont générés en tant que normes de défaut CCIT.

Une approche pour limiter l'utilisation de flacons de produit pour les tests CCIT et de stérilité consiste à ne tester qu'un nombre limité de flacons à des moments annuels. Cela présente un inconvénient statistique substantiel, mais pourrait entraîner une surcharge de test très réduite du DP. Les tests de stérilité à des moments annuels pourraient être une approche appropriée pour un stade très précoce où une méthode CCIT n'a pas encore été établie. Cependant, comme les tests de stérilité peuvent également utiliser un nombre important de flacons, il serait important d'envisager des stratégies d'étude de stabilité qui utilisent soit le CCIT, soit la stérilité, mais pas les deux.

Pour minimiser les pertes de charge lors des tests de produits, le CCIT pourrait être réalisé à l'aide de flacons de substitution. Une telle approche permet de plus grandes tailles d'échantillons pour les tests de libération et de stabilité, conduisant à une plus grande capacité à détecter une défaillance CCIT tout en conservant le produit. Des frais généraux de test réduits pourraient aider à réduire les coûts et à accroître l'accès pour les patients. Dans cette approche, l'avantage supplémentaire est que les flacons de substitution ne contiennent aucun produit qui pourrait "boucher" (c'est-à-dire bloquer) un défaut conduisant à un faux passage au CCIT.

Les flacons vides ou remplis d'eau ne contiennent pas d'excipients, ce qui réduit encore la possibilité d'un résultat CCIT erroné en raison du "bouchage" des défauts. En termes de minimisation de ce colmatage, les flacons vides peuvent fournir la plus grande sensibilité si la méthode CCIT sélectionnée peut être appliquée aux flacons vides de la même manière que les flacons remplis.

La moitié des répondants au sondage ont indiqué qu'ils utiliseraient des flacons de substitution pour le CCIT (voir la figure 4). Pour ceux qui n'utiliseront pas le produit pour le CCIT, l'impact sur le rendement du lot était une raison clé. La plupart des répondants ont indiqué qu'ils généreraient ces flacons pour CCIT à la fin d'un cycle de remplissage DP. L'autre moitié des répondants qui ont indiqué qu'ils testeraient le CCIT sur le DP ont indiqué qu'ils prélèveraient des échantillons pour le CCIT au début, au milieu et à la fin de l'essai.

Illustration 4 :Votre entreprise utilise-t-elle des flacons de placebo/vides/de milieu ou remplis d'eau pour la libération de lots cliniques et/ou des tests de stabilité pour l'intégrité de la fermeture des conteneurs ?

Les tests des flacons de substitution sont alignés sur les principes énoncés dans l'USP <1207.1> et les directives de la FDA pour l'industrie : Tests d'intégrité des conteneurs et des systèmes de fermeture au lieu des tests de stérilité en tant que composant du protocole de stabilité pour les produits stériles, si une justification appropriée est fournie.

Pour réduire davantage les frais généraux de développement, de validation et de test de la méthode, la même méthode pourrait être utilisée pour des produits similaires remplis dans le même bouchon de récipient, en utilisant une approche de mise entre parenthèses pour la validation de la méthode. Ceci est conforme à l'USP <1207> et aux directives de la FDA pour l'industrie : Tests d'intégrité des conteneurs et des systèmes de fermeture au lieu des tests de stérilité en tant que composant du protocole de stabilité pour les produits stériles.

Le tableau 2 résume les avantages et les limites des différentes approches potentielles de validation CCIT et de mise en œuvre de routine pour les produits de thérapie génique de taille de lot limitée (c'est-à-dire <500 flacons DP). Il montre que les flacons vides présentent un avantage distinct et moins de limitations dans l'ensemble du point de vue des risques.

Tableau 2:Comparaison des avantages et des limites des différentes stratégies CCIT

La productivité et/ou la taille totale des lots, en termes de nombre de flacons de produits de thérapie génique, sont des défis importants pour les entreprises développant ces produits. Avec l'état actuel de la technologie, l'augmentation de l'échelle et/ou du rendement n'est pas une solution réalisable à ce problème de frais généraux de test, en particulier pour les traitements à plus petite échelle destinés aux maladies rares.

Une approche potentielle qui pourrait minimiser les pertes de frais généraux de test comprend l'exécution de CCIT sur des flacons vides, des flacons de placebo, des flacons remplis de milieu ou des flacons remplis d'eau (collectivement appelés « flacons de substitution ») traités avec le même équipement. Ce type d'approche peut avoir des avantages supplémentaires en termes d'éviter de faux résultats de réussite et de permettre une plus grande probabilité de détecter des défauts.

En outre, un plus grand nombre de flacons peut être échantillonné pour le CCIT à l'aide de flacons de substitution représentatifs, ce qui augmente la probabilité de détecter des défauts sans affecter le rendement du lot. Les études de développement et de validation de méthodes doivent fournir une justification et une justification claires de l'utilisation d'un substitut pour le CCIT.

Cet article est un résumé d'une publication récente de BioPhorum sur le sujet. Pour en savoir plus, consultez l'article complet dans Minimiser l'impact des tests d'intégrité de la fermeture des conteneurs sur le rendement des lots de thérapie génique.

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